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La magistratura locale più importante è quella dei Priori, la cui istituzione risale al 1303; eletti in numero di dieci, due per ciascuna porta cittadina, sono rappresentanti dei cinque rioni urbani e rimangono in carica per due mesi. Il consiglio dei priori è affiancato da quello dei camerlenghi, rappresentanti delle arti o corporazioni dei mestieri perugine. Il peso politico ed economico di questi istituti vede emergere in particolare l’arte della Mercanzia e quella del Cambio, presenti con propri rappresentanti (due per la Mercanzia e uno per il Cambio) nel consiglio dei priori. Tra la fine del Trecento e la metà del secolo successivo queste due corporazioni trovano sede presso alcuni ambienti del palazzo dei Priori, edificio simbolo del potere cittadino; significativo è anche il loro ruolo nella committenza artistica, che vede coinvolto Pietro Vannucci nella realizzazione del ciclo di affreschi a decoro della sala dell’udienza del collegio del Cambio (1498-1500).
Il Quattrocento perugino è segnato dai contrasti tra le varie fazioni nobiliari e dal progressivo predominio in tutte le sedi strategiche cittadine della nobile famiglia dei Baglioni, già signori di alcuni centri nel territorio (Cannara, Bettona, Collemancio, Forgiano, Spello), che grazie al favore pontificio arrivano intorno alla metà del XV secolo ad esercitare di fatto il potere in città.
Tra i protagonisti principali della vita politica e culturale è Braccio Baglioni che, capitano delle milizie della Santa Sede e forte di molti appoggi politici, esercita una latente ma sostanziale signoria dal 1437 al 1479, contribuendo a qualificare Perugia come uno dei principali centri dello Stato della Chiesa.